在相当长的时间里，人们都相信Bettleheim早年提出的病因学说，即孤独症是由于父母亲在情感方面的冷淡和教养过分形式化所造成的，这对父母伤害很大。经过近几十年的广泛研究，现在已经证实孤独症与父母教养方式无因果关系，而所谓的一部分孤独症父母表现的冷漠和教养形式化，其实质表明父母可能存在轻度的类似症状。尽管目前孤独症的病因不明，但越来越多的证据表明生物学因素（主要是遗传因素）在孤独症的发病中起着重要的作用，成为目前的研究热点。
一、遗传因素
1.双生子同病率1991年Folstein和Piven报道孤独症的单卵双生子同病率为82%，双卵双生子同病率为10%。
2.同胞同病率流行病学调查也确认孤独症同胞患病率3%-5%，远高于一般人群。
3.家族聚集家族中即使没有同样的病人，但也可以发现存在类似的认知障碍，例如语言发育迟滞、精神发育迟滞、学习障碍、精神障碍和显著内向等。
4.染色体异常一些遗传性疾病如脆性X综合征、结节性硬化、苯丙酮尿症以及Rett综合征有明显的孤独障碍，这些都隐喻着孤独症的遗传因素。
近年来，大量的研究集中于查找与孤独症相关的候选基因。但研究结果不一致，重复性差，须进一步研究。多数学者认为，孤独症不是一个单基因遗传病，多基因遗传可能性较大，可能涉及3-15个基因。
二、神经系统异常
通过神经解剖学和神经影像学研究，比较一致的发现是：孤独症儿童存在小脑异常，包括小脑体积减少、浦肯野细胞数量减少，其他异常包括海马回、基底节、颞叶、大脑皮层以及相关皮层的异常；fMRI技术研究孤独症患者的脑功能有异于正常儿童，主要包括杏仁核、海马回的大脑边缘系统、额叶、颞叶等部位。
神经生化方面，发现超过30%儿童全血中5-羟色胺水平增高，又有人认为孤独症患儿的多动、刻板行为可能是中枢神经系统多巴胺功能亢进的结果。然而目前并没有在这些神经生物学发现的基础上提出系统的令人信服的病因理论。
三、神经心理异常
1.“心灵理论”（theory ofmind，简称Tom）缺陷指孤独症儿童缺乏对他人心理的认识解读能力。该理论较好地解释了孤独症儿童的交流障碍、依恋异常和“自我中心”等行为。
2.执行功能（Executive function，EF）障碍指孤独症儿童缺乏对事物的组织、计划等能力，可以解释患儿相关的行为混乱、多（）动等行为。
3.中枢集合功能（Centralcoherence）缺陷指孤独症儿童偏重事务的细节，而忽略整体，即“只见树木，不见森林”，可以解释患儿的刻板行为和某些特殊能力。
然而上述学说均不能完全解释孤独症的全部异常行为，如最近被美国深入研究的孤独症患者Tito，尽管存在明显的异常行为，但是却能够将自己的内心世界用文字清晰的表达，这些例子以及历史上一些科学家或者被认为有孤独症倾向的报道似乎说明孤独症可能存在与我们不同的另外一种思维方式。
四、其他
单纯遗传因素不能解释孤独症近年来发生率增高的现象。尽管目前孤独症发病率的增高存在人们认识水平的提高和诊断标准放松等因素，但是绝对数字上升也是事实。因此环境致病因素依然是学者们探究的一个方向。其中孤独症的发病与接种麻疹、风疹、腮腺炎三联疫苗（MMR）的关系是近年来一个极具争议性的话题，认为减毒疫苗或是通过直接和间接作用导致所谓肠道通透性变化，使患儿吸收了对大脑发育有害的大分子物质，或是MMR所含硫柳汞防腐剂引起敏感个体慢性汞中毒导致大脑发育障碍，不过目前大多（）数调查和研究基本否认了两者之间的关系。在感染方面，双生子研究发现，孤独症双生子的先天性微小异常发生率要高于非孤独症双生子，而这些异常与先天性感染有关，如先天性风疹病毒感染、巨细胞病毒感染被认为可能与孤独症发病有关；孤独症儿童中自身免疫性疾病发生率较高，T淋巴细胞亚群也与正常人群有差别，提示孤独症存在免疫系统异常。上述有关研究结果不一，在孤独症病因学中的意义尚不明了。
综合有关研究，推测存在孤独症遗传易患性的儿童，在诸如感染、宫内或围生期损伤等环境有害因素影响下（第二次打击学说）神经系统发育异常，从而导致自婴儿时期开始，在感知觉以及认知加工等神经系统高级功能方面有异于正常发育儿童，表现为孤独症。
